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「中国诞生首例基因编辑婴儿,天生免疫艾滋病」这并不是一件好事

2020-06-11 574 性爱与疾病

题图:yestone 正版图库

11 月 26 日,来自中国深圳的科学家贺建奎在第二届国际人类基因组编辑峰会召开前一天宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于 11 月在中国健康诞生。

这对双胞胎的一个基因经过修改,使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。

如何看待媒体报道称世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生,是否属实?具有怎样的意义?

知友:菲利普医生(4500+赞同,上海交通大学医学院附属第九人民医院外科住院医师,上海交通大学医学院博士在读,医学话题的优秀回答者)

先说结论:

1. 技术难度不算高。

2. 严重违反医学伦理。

3. 给中国人打上不讲医学伦理的标签。

4. 并非对所有 HIV 都可以免疫。

5. 对那两个孩子的不负责任。

首先我得痛斥一下这位科学家,或许他有为人类一劳永逸免疫艾滋病的美好愿景,但是他的所作所为,显然已经把整个中国生物医学研究领域架在火上烤了。

用 CRISPR/Cas9 技术对胚胎基因进行编辑的尝试很早就有了,而且技术难度并不高。

事实上现在通过 CRISPR/Cas9 技术对小鼠基因进行精确操作从而制造疾病动物模型/基因突变模型的技术已经非常成熟了,前段时间还有国内的公司来我们实验室洽谈业务,定制单个基因切除的小鼠模型,根据其最终难度,从十几万到大几十万不等。而且很多研究生如果有相关设备自己就能搞得出来。

所以与其说这位科学家搞了什么不得了的科学进步,不如说他是一个无视规则,哗众取宠的跳梁小丑!

或许有人说人类胚胎相比其他动物胚胎更复杂,但早在 2015 年 4 月,我国中山大学的黄军就教授团队就已经在人类胚胎身上进行了 CRISPR/Cas9 的基因操作。

但是他至少守住了科学家的伦理底线——使用的胚胎为不可能发育为成熟个体的三元核合子,而且胚胎到第 14 天就销毁了。所以没有突破国际上关于使用人类胚胎进行科学研究的伦理底线。

即便是我国科学家严守伦理底线,在国际上还是受到了很多质疑。

而这一次新闻的主人翁,南方科技大学的贺建奎则不仅对人类胚胎进行了基因编辑,还让胚胎发育成熟,足月分娩,而且一搞就搞了俩——露露和娜娜。(不知道是不是家长玩王者荣耀玩多了)

人类有很多种疾病只要调整一个基因就能彻底治愈,比如地中海贫血和镰状红细胞贫血。一个或者寥寥几个碱基对的突变,就让不少人一生都会被疾病所困扰。

显然,相比之下,还是用基因编辑的方法产生 HIV 免疫的人类个体更加具有新闻轰动性。但其实只要人类洁身自好,感染 HIV 病毒的概率就可以降低很多。所以我想他是更想出名才选择预防 HIV 为切入点。

这条新闻中的两个婴儿是如何获得免疫 HIV 病毒能力的呢?

咱们先来看看艾滋病感染人类的方式。

我们都知道,HIV 病毒专门感染人类的 CD4 阳性 T 细胞。也就是说 HIV 只感染和杀伤表面具有 CD4 这种表面抗原的 T 淋巴细胞。

随着 HIV 病毒的扩增,人体 CD4 阳性 T 细胞数量急剧减少,免疫力濒临崩溃,使患者出现多种疾病表现,称为获得性免疫缺陷综合征(AIDS)。

那么 HIV 是如何感染 CD4 阳性 T 细胞的呢?

HIV 病毒表面有一些像蘑菇头一样的蛋白质结构,这可以说是他们的身份识别卡:

红圈所示的「蘑菇头」——GP120 和 GP41 蛋白质复合体

当病毒进入血液,就会与血液中无数细胞擦肩而过。当它们遇到了的 CD4 阳性 T 细胞,他们表面的蘑菇头身份识别卡就会结合到细胞表面的 CD4 蛋白上,从而彻底赖上的 CD4 阳性 T 细胞。

但是 GP120 与 CD4 的结合其实是不紧密的,而且单纯的结合也不能引起细胞膜的内吞作用,无法完成 HIV 对细胞的感染。这时候需要一种 CCR5 的蛋白质辅助。

这位 CCR5 就是今天的主角儿。

CCR5的 三维结构示意图(黄色的是 CCR5 蛋白,灰色和红色部分是细胞膜的磷脂双分子)

CCR5 是人类 CCR5 基因表达的蛋白质,存在于细胞表面,是 G 蛋白偶联受体中的一种。它就像一条身体细长的蛟龙,躯干七次跨过水面那样:

因为自身多次穿过细胞膜,所以表面也有很多独立的结构域,具有多种生物化学功能

下图展示的是 CCR5 如何帮助 GP120 更加紧密的结合到细胞表面:

当这种结合稳定后,细胞膜表面就会形成凹陷,把病毒吞入细胞内——而这一步恰好就是把 HIV 的遗传物质吞入,HIV 完成了对一个 CD4 阳性 T 细胞的感染。

所以说如果 CCR5 蛋白质结构异常或者干脆缺失,HIV 就无法感染T细胞,人也就不会得艾滋病。

所以只要让编码 CCR5 的基因发生突变,就能达到这个目的。

因为人类中有很少数人先天就是 HIV 免疫的。因为它们编码 CCR5 蛋白的两条等位基因都是变异的(CCR5-δ32)。也就是说,这些 HIV 免疫的人类个体是变异基因的纯合个体:

天然 CCR5 突变引起先天 HIV 免疫的模式:两个正常 CCR5 等位基因=常规感染和疾病进展速度;一条变异 CCR5 和一条正常 CCR5=常规感染和较慢的疾病进展速度;两条变异 CCR5 基因=不感染。

所以只需要用一种基因操作工具,改变受精卵的 CCR5 基因,就能够产生 CCR5 基因突变的纯合子人类个体。而 Ta,也将终生免疫 HIV 病毒。

现在最广泛使用的基因操作工具,就是 CRISPR/Cas9 系统。

通过上述介绍,大家不难看出该技术并非什么了不得的科学进步,别人没搞出来是因为人家遵守相关法律和伦理规定。而新闻中的这个人无视规矩敢于逾越而已。

这就好像挥刀劈砍谁都会,砍瓜切菜那叫日常操作,出门砍人那才叫新闻。但砍人是违法的。

这么做只能让他自己收获短时间内的所谓「名气」,未来则很有可能长期被国际生物医学科研领域所唾弃,同时还会把国内同行搞得抬不起头来。给中国生物医学人打上「不守规矩,不讲医学伦理」的丑陋标签。

另外还有一点很重要,媒体只告诉你这俩孩子可以免疫 HIV,却没告诉你 HIV 也分两个亚型——R5 和 XR4。而贺建奎只是更改了 CCR5 基因,所以两个孩子未来只能免疫 R5 型 HIV 的感染,对另一种 HIV 则没有抵抗力。

最后,CRISPR/Cas9 技术应用于动物还不见得每一次基因编辑产生的变异动物个体都能够成活。这次对 CCR5 基因的编辑甚至直接应用到人体上,生下两个人类婴儿。未来这俩孩子是否能健健康康的成长还要画个问号。

尤其是 CCR5 本身除了帮助HIV感染之外,还有其他生理功能。如果对 CCR5 基因的编辑影响了它的生理功能,也必将影响个体的健康。

所以我觉得这两个孩子看似是被赋予了了不起的「天赋」,实际上与养在笼子里的实验动物一样。而主持这个研究的科学家,和同意参与这项实验的父母,对孩子实在是太不负责任了!

和电影《毒液》里面那个疯狂科学家又有什么本质区别吗?

什么是基因敲除技术?

知友:莫轩(200+赞同,中国科学院大学生物化学与分子生物学博士在读)

CRISPR-Cas9 技术,即基因敲除技术,敲除的基因是 CCR5。

CRISPR-Cas9 技术简单的说就是,利用 Cas9 酶的剪切特性,将特定的碱基删除或编辑。通俗地说这个技术就像,你发现一个丝带上有个洞,你把这个丝带有洞的地方剪了,然后缝上一段新的。

这个系统操作起来并不难,一般的分子生物学实验室都可以做,当然我也可以做,找一个高中理科生教一个月,也能做。意思是,这个技术目前没有什么门槛。

难的就是,如何做到万无一失。因为,目前,没有任何人,也没有任何技术手段能保证,能让 CRISPR-Cas9 系统进行精确剪切。就像拿剪刀剪丝带的那个人有视力障碍(老花或者近视等),看不到或者看不清丝带上的洞在哪里,而现在并没有一副合适的眼镜。

生物学的方法就是,制造一堆有洞的丝带,这些丝带一模一样,然后用剪刀,咔咔一顿狂剪,一顿狂缝,然后一条一条找,看看哪个被修好了。

还没有人能做到,就缝补一根丝带的水平(估计上帝可以)。

CRISPR-Cas9 大概步骤

世界首例免疫艾滋病的基因编辑,所用的技术也是一样的。所面临的问题应该也是一样的——不能做到精确编辑,婴儿是好是坏,基因有没有剪掉并不知道,即使剪掉了,会不会把别的基因也剪没了?

以上是精确性的问题。其次是他所用的目标基因 CCR5。HIV 的宿主是 T 细胞,目前致病机理仍然在研究,要是说之改变单一基因就能攻克艾滋病,全球的科学家也不用花那么多时间,政府也不同投入那么多钱来研究艾滋病了。致病机理都没搞清楚,就切了一个基因,风险是不是有点大?

涉事医院疑似莆田系

知乎机构号:天眼查(100+赞同)

南方都市报报道,贺建奎这项研究提交审查的医学伦理委员会,系深圳和美妇儿科医院的医学伦理委员会。

天眼妹研究了一下这个医院:

其创始人为林玉明,注册资本 4000 万元,该医院系由贵阳和美妇产医院有限公司控股 92%,由两家港资企业:和美医疗集团有限公司及锐昌有限公司进行控股。

林玉明为和美医疗控股有限公司董事局主席,是莆田系第二代,相关联企业有 23 家。

天眼查数据显示,林玉明其所担任法人及高管机构面临的法律诉讼为 199 条,法院开出公告共计 36 条。

但是医院又对第一财经的记者澄清,说这事儿跟他们医院没关系~

伦理委员会前成员也对审查申请书提出了质疑:

贺建奎的公开身份是南方科技大学生物系副教授,贺建奎的助理对科技日报记者称,这项研究是「科学家(贺建奎)的自主探索」。

现在医院说不关他们的事儿,学校说老师是个人行为……

天眼查数据显示,贺建奎是 7 家公司的股东、6 家公司的法定代表人。

6 家贺建奎担任法定代表人的公司分别为深圳市瀚海基因生物科技有限公司、深圳市瀚海创业投资管理合伙企业(有限合伙)、深圳因合生物科技有限公司、珠海瀚海创梦科技管理合伙企业(有限合伙)、珠海南柒君道科技合伙企业(有限合伙)、深圳因合医学检验实验室、深圳市瀚海基因生物科技有限公司。

跟这个公司有没有什么关系天眼妹还要再观察一下~

追问「基因编辑婴儿」

知友:Yang Liu(3700+赞同)

我的朋友圈有人发了一句话:「这不是创新,这是用全体中国科学家的美誉度,去换你与你团队的知名度。」

我觉得上面这话只说对了一小半,因为当下的 CRISPR 基因编辑应用于人类所带来的风险和潜在危害的严重程度远远大于「全体中国科学家的美誉度」,在受试对象可能出现的未知健康威胁和被突破的科研道德底线面前,「中国科学家的美誉度」相对还不是最优先的问题。

虽然还没有相关文献出来,无法评价真实性和技术细节。

但是如果新闻属实,这是一大丑闻。相关科学家足以被钉在科学史的耻辱柱上。

同时这一试验开创了高校学者和莆田系医院联手规避、践踏科学伦理要求和审查制度,擅自开展高风险临床试验的恶劣先例。

我必须说明,我不是在说莆田系医院有什么原罪,而是我不相信这一临床实验能够在任何负责任的伦理委员会、在完全满足《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》的条件下获得通过。

这种研究已经越界太多,其危害和风险已经远超其科学意义。相关人士已经在背离伦理道德和法规的歧途上走了太远。

如果题主提供资料属实,那么这项研究的伦理审查出自疑似莆田系的「深圳和美妇幼医院」的伦理委员会,这是非常可耻和荒谬的。

伦理而言,如果是真的,不管这些过家家的伦理委员会怎么决定的,都无法接受并强烈谴责这种激进的、不负责任、有风险的研究。

风险而言,由于 CRISPR 技术本身存在的问题,这一试验如果存在,会将对象置于严重的、不可预知的、无法挽回的健康和生命风险之中。

于德不善,于理不合,于法不容。

我国伦理法规《涉及人的生物医学研究伦理审查办法》不客气地说是一个空架子,看起来很多规定,但其内容基本相当于允许医疗机构自己当运动员和裁判员。

即便如此,「受试者可能遭受的风险程度与研究预期的受益相比是否在合理范围之内」也是伦理审查的重要项目;

「控制风险原则。首先将受试者人身安全、健康权益放在优先地位,其次才是科学和社会利益,研究风险与受益比例应当合理,力求使受试者尽可能避免伤害 」也是伦理审查的重要原则。

临床试验的伦理审查是尊重患者健康权益的道德底线和制度保障,违反职业道德操守的行径危害的是人的基本权益,和东西方信仰、中外科技竞争、民族主义扯不上关系。

那些视伦理为无物,动不动鼓吹「人类翻开新一页」的狂热分子,和************无异。

而且我相信该研究若存在,在知情同意原则方面绝对违反了相关法规。受试对象家长若知真实风险,难以想象同意参与这一临床试验。

最后,新闻里的当事人经查是瀚海基因董事长和南方科技大学副教授。还曾是南科大 iGEM 的指导老师,不敢说南科大声誉扫地,但是被戳脊梁骨是必然的。

况且为人师表。这种为了个人利益,假科学之名,抛弃道德伦理的行为,对还在成长的高校青年学子而言是极其恶劣的示范。

可耻。

警惕政治和商业投机

知友:姜源(1500+赞同,法学、法律话题的优秀回答者)

请注意这个问题中包含的「首例」和「在中国」字眼,这些字眼是很具有感染力的。

我现在最担心的是,在缺乏专业知识(包括相关伦理知识)的外行人眼里,这个试验被解读为重大的、跨越式的、突破式的科学进步创举;

而突破各种伦理约束被包装成我国科学家赶超外国同行,实现弯道超车的重要途径。国际上已有的完善周密的伦理制度反而会被解读成「白左势力」对中国科学发展的约束和迫害。

于是这件事不仅不是特定科研人员、院校医院乃至相关领导的丑闻,反而成了重大的、值得歌颂的成果和政绩。

如果一个试验在科学上可以吹嘘成突破创举;政治上被包装成政绩;还能带动潜在商业利益和商业模式、收割大把金钱,各位觉得会不会有前赴后继的无数模仿者?

所以对这件事的险恶之处,远远不限于在科学和技术层面,不限于这个试验和相关技术有没有瑕疵、缺陷、争议;而在于这件事是个政治和商业投机。

讲得粗俗点,如果不能把第一个例子在政治上批烂批臭,第二、第三个类似的投机试验已经在各种可以突破红线的领域排队上马了,「大放卫星」的时代离我们并不遥远。

加粗强调一遍,把一个科学和技术的问题上纲上线到政治层面是非常非常非常危险的,各位看到我在前文中提到要把一个科学成果「批烂批臭」肯定心里是一个咯噔。

我们当然反对把科研和政治捆绑在一起,但是反过来要时刻警惕其他人把两者捆绑在一起从而牟取在科研和政治领域的名利。

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题图:yestone 正版图库11 月 26 日,来自中国深圳的科学家贺建奎在第二届国际人类基因组编辑峰会召开前一天宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于 11 月在中国健康诞生。这对双胞胎的一个基因经过修改,使她们出生后即能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。如何看待媒体报道称世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生,是否属实?具有怎样的意义?知友:菲利普医生(4500+赞同,上海交通大学医学院附属第九人民医院外科住院医师,上海交通大学医学院博士在读
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